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文章来源: 技术力量、前瞻网       发布时间:2019-05-15

当有人受到严重伤害时,造成最大伤害的可能不是伤害本身,而是创伤后出血。事实上,根据美国国立卫生研究院(NIH)的数据,创伤后出血失控是创伤患者中潜在可预防死亡的主要原因。日前,浙江大学医学院和浙江大学组织工程中心教授欧阳宏伟领导的团队开发出了一种新的“生物胶”,有朝一日可能会阻止心脏和动脉出血。虽然尚未对人类进行过测试,但水凝胶粘合剂在猪心脏测试方面表现非常出色。最新一期《自然通讯》期刊发表了这项研究报告。


他们在《自然通讯》(Nature Communications)上发表的论文中表示,“由于对湿性和可移动组织的粘附能力较弱,无法很好地控制创伤性心脏伤口的出血。”该团队决定模仿细胞外基质(ECM),而不是尝试创造创可贴。所有动物都是由细胞构成的。大多数动物都有ECM,即蛋白质和碳水化合物在体内形成一个复杂的三维网格……人体内最丰富的蛋白质胶原蛋白存在于ECM中,基本上是人体结缔组织的基石。肌肉、关节,甚至牙齿都依赖ECM来保持原位。


虽然尚未对人类进行过测试,但水凝胶粘合剂在猪心脏测试方面表现非常出色,而猪心脏与人类心脏有许多相似之处,如两个心房和两个心室。科学家说,这种粘合剂的有效性可以通过视觉证据来证明。


中国发明新型生物胶 无需缝合即可快速稳定密封心脏伤口

出血猪肝创伤粘合


上图显示,该生物胶水放置在一个出血的肝脏伤口上,可以看到胶水在紫外线下固化,到最后,红色血液喷发成功地被阻止,整个过程不到半分钟。


欧阳宏伟教授表示:“这是第一次在直径为6毫米的心脏穿透孔迅速停止高压出血,并且在20秒内仅使用基质凝胶而无需缝合即可稳定地密封伤口。”尽管存在一些其它类似材料 ,但许多也含有有害化学物质,之后可能需要额外的缝合。


在对兔子实施手术期间,光活化凝胶能够在几秒钟内停止肝切除和股动脉切片出血。在猪的手术期间,光活化凝胶在一分钟内封闭了一个被刺破的颈动脉,同时还修复了心壁上的孔。


这种光活化凝胶可以承受高达290 mmHg的血压,这比大多数医生和护士通常要处理的血压高得多,远远超过其他一些胶水可以处理的血压。更重要的是,因为它是基于人类结缔组织的结构,这种胶的细胞外基质与内部器官和动脉相容,使其更容易与动脉和心脏壁结合。


所有三只实验的猪都在危及生命的心脏手术中幸存下来。 再饲养两周后,它们甚至表现出自然愈合的迹象,几乎没有炎症。


欧阳宏伟教授说:“两周后水凝胶也有效地密封了心脏伤口,在病理切片染色的伤口界面几乎没有发现坏死和极少的炎症,证实了基质水凝胶的优异生物相容性。”


虽然猪肝与人类肝脏大小相似,但该研究团队现在需要证明他们的研究结果能完全为临床环境服务。


欧阳宏伟教授认为这种光活化凝胶可以在未来3到5年内用于人体手术。


生物胶水的手术和紧急情况的应用前景令人着迷,是世界上多家大公司一直在争夺的实现目标。


创伤后或手术期间发生的不可控制的出血是全球死亡的主要原因,尤其是主动脉破裂的修复和心脏穿透伤的心脏出血干预是极其困难的手术挑战。目前,手术缝合是主动脉破裂和心脏伤口密封的唯一临床方法,然而,这在外科手术室外是不可行的,并且在大多数紧急情况下都不会尝试。


随着材料科学的进步,许多实验化学试剂已被测试用于快速伤口密封,例如纤维蛋白胶,明胶,胶原,氧化纤维素,沸石,肽,聚合物和水凝胶等。 然而,这些材料中没有一种适合于主动脉和心脏创伤止血和密封,因为它们具有缓慢的止血性能,较差的湿组织表面粘连,以及弱或不灵活的粘合机制。


具体来说,对于心脏和动脉的快速止血需要在连续血流的存在下快速粘连,湿组织壁和表面之间的强粘附,维持血压的高机械强度和组织再生的良好生物相容性。然而,粘合湿的和动态组织表面非常困难。 氰基丙烯酸酯(CA)是一种强力粘合剂,已被研究用于血管吻合术 ,然而,它具有细胞毒性并且不能粘合湿表面,因为它在暴露于水后会立即固化。 尽管一些研究已经报道其他人造聚合物可以粘附到湿组织表面,但是由于它们的长胶凝时间,不灵活性或有毒降解产物,这些材料的临床应用受到限制。


从某种意义上说,欧阳宏伟教授和他的同事创造了一种心脏等效物:一种独特的胶水,能够以某种方式粘合住滑溜溜的心脏。


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光活化凝胶的化学结构和机械性能


它是一种仿生组织粘合剂产品,它可以在几秒钟内聚合和粘附,并在UV紫外线光活化后与湿生物组织表面牢固结合。其设计的灵感来自于生物结缔组织的细胞外基质组成。 它们通常由胶原蛋白(10-15%),糖胺聚糖(3-6%)和水(70-80%)组成,具有强大而灵活的生物机械性能。


水凝胶的粘附强度是心脏和动脉止血的最重要因素之一,因为水凝胶需要快速粘附以阻止动脉血压下的出血。 粘合剂必须与基底形成牢固的粘合,并且粘合剂加基底的材料组合物必须通过滞后消散能量。 爆破压力测试可能是与调查这些水凝胶承受血压的能力相关的主要功效测试,同时快速粘附在组织壁上以密封破裂。


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几种水凝胶和市售外科胶粘剂粘合与抗压能力对比


在上图中 ,比较了几种水凝胶和市售外科胶粘剂粘附到实验生物表面并抵抗破裂压力的能力。 在猪肠皮的湿表面上原位形成水凝胶,覆盖与注射泵连接的腔室中直径为2mm的孔并填充磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液。 UV紫外线照射后三十秒聚合水凝胶,注射泵开始泵送PBS并对水凝胶密封孔施加压力(上图2a )。 上图2b显示,测量的具有LAP的GelMA / HA-NB的爆破压力为155±27mm Hg,远高于不含LAP(38±4mmHg)的GelMA / HA-NB和具有LAP(31±7mmHg)的GelMA。 具有LAP肠衣密封的GelMA / HA-NB的爆破压力显着高于正常的收缩压(120mm Hg),这将使其成为用于止血的有希望的密封剂。


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兔和猪实验手术中进行体内止血能力测试


在兔和猪实验手术中进行体内止血能力测试。 在兔子外科手术测试中,基质凝胶可以在几秒钟内阻止肝切除和股动脉切开。 水凝胶密封后的血液损失显着低于未处理的对照和纤维蛋白胶伤口治疗组。 在猪实验手术期间,在颈动脉中产生4~5mm的穿刺,导致动脉血液从穿刺中排出。 然后使用止血钳夹住血管并施加水凝胶,然后UV紫外线照射3~5秒。 30秒后(保守预防以完全聚合),取出止血钳并且没有观察到进一步的血液渗漏。 由于损伤引起的血管和组织水肿,术后体积流量减少; 然而,测量的体积流速表明血流的系统完整性得以保持(上图3 )。


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基质凝胶的止血特性


上图显示猪心脏穿刺损伤模型中基质凝胶的止血特性。a为外科手术的示意图。 b为心脏穿刺损伤后快速止血和密封的总体观察:猪心脏的心室阴部被6mm(内径)针刺穿,导致立即高压血液排出,随后在针头移除后继续排血。 然后,注入基质凝胶以覆盖血孔并快速用UV紫外线照射。 在紫外线诱导的快速聚合后,出血在10秒内完全停止(进行四次实验操作)。 c是猪心脏穿刺伤口与水凝胶之间界面的扫描电子显微照片。 这些部分来自一只猪的心脏术后即刻尸检,在成功的止血治疗后立即死亡。 d为术后恢复2周后死亡后心脏尸检的图像,水凝胶仍然粘附在伤口上,凝胶和组织之间没有任何间隙,表明在愈合界面处持续强烈粘合。 e是术后恢复2周后,猪心脏心脏组织与基质凝胶之间界面的组织染色图像。


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